Regulation der Proliferation und Differenzierung bei B-Zellen und die Entwicklung von Lymphomen

Antikörper-Diversität entsteht durch die zufällige Rekombination von Immunglobulin (Ig)-Gensegmenten in sich entwickelnden B-Lymphozyten. Während dieser Prozess notwendig ist, um besonders vielfältige Antigen-Rezeptoren zu erhalten, können Fehler in der Lymphozyten-Entwicklung oder -Aktivierung zu Immundefizienz, Autoimmunität oder Leukämie führen.

Ziel unserer Forschung ist die Charakterisierung der molekularen Prozesse, die die normale B-Zell-Entwicklung regulieren und die Untersuchung der Mechanismen, die der Veränderung hin zu bösartigen B-Lymphozyten zugrunde liegen. Der B-Zell-Antigen-Rezeptor (BCR) ist ein zentraler Regulator der B-Lymphozyten-Differenzierung und -Proliferation. In diesem Projekt untersuchen wir, wie Signale von BCRs die Lymphom-Entwicklung vorantreiben und ob es bei Lymphomzellen-BCRs strukturelle und/oder funktionelle Besonderheiten gibt.

Basierend auf früheren Studien zur autonomem Signalaktivität von BCRs polyreaktiver B-Zellen haben wir BCRs von Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) charakterisiert. Wie wir zeigen konnten, induzieren die von CLL-Zellen stammenden BCRs antigen-unabhängige, Zell-autonome Signale, anders als bei anderen B-Zell-Neoplasien wie Multiplem Myelom, Mantelzell-Myelom, Marginalzonen-Myelom und Follikulärem Lymphom.

Ursache dieser autonomen Signale ist eine Region auf der schweren Kette (HC), die ‚heavy chain complimentary determining region 3’ (HCDR3) genannt wird und ein internes Epitop im Grenzbereich der Region 3 der BCR-HC. Wird HCDR3 von CLL-artigen BCRs auf nicht-autonom aktive BCRs übertragen, wird auch die Fähigkeit zur autonomen Signalbildung übertragen. Eine Mutation im internen Epitop hingegen hebt diese Fähigkeit auf. In dem laufenden Projekt beschreiben wir die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der BCRs von Lymphom-Patienten und sind dabei, Biomoleküle zu identifizieren, die geeignet sind, um die Signalübertragung spezifisch von autonom aktiven Rezeptoren zu beeinflussen.