Labor Asifa Akhtar

DNA, die eng mit Histonen zu so genannten Nukleosomen verpackt ist, ist schwer zugänglich für Enzyme, denen die DNA als Vorlage für Transkription und Replikation dient. Entsprechend dürfte der Umbau der Chromatin-Struktur eine wesentliche Rolle in der Steuerung der Genexpression spielen. Strukturelle Veränderungen im Chromatin dürften auch grundlegend für Mechanismen der Dosiskompensation sein. Diese sind im Laufe der Evolution entstanden, um die Menge der X-chromosomalen Genprodukte bei Frauen und Männern anzugleichen.

Beim Menschen wird in jeder Zelle einer Frau eines der beiden X-Chromosomen zufällig abgeschaltet. Der Prozess, in dem das Chromosom zum Barr-Körperchen kondensiert, wird als X-Inaktivierung bezeichnet. Im Gegensatz dazu wird die Angleichung bei der Fruchtfliege Drosophila erreicht, indem beim Männchen die Gene des einen X-Chromosom eine doppelt so hohe Transkriptionsaktivität aufweisen.

Genetische Studien haben eine Reihe von Faktoren identifiziert, die für die Dosiskompensation bei Drosophila von Bedeutung sind. Dies schließt fünf Proteine [MSL1, MSL2, MSL3, MLE, MOF] und zwei nicht-kodierende RNAs [roX1, roX2] ein. Das übermäßig aktive X-Chromosom ist außerdem spezifisch hyperacetyliert an Histon H4. Diese Acetylierung wird durch die MOF-Histon-Acetyl-Transferase sicher gestellt.

Um ein möglichst ganzheitliches Modell der Dosiskompensation zu erhalten, nutzen wir biochemische, genetische, genomische und bioinformatische Methoden.

Ausgewählte Publikationen

Keller Valsecchi CI , Basilicata MF, Georgiev P, Gaub A, Seyfferth J, Kulkarni T, Panhale A, Semplicio G, Manjunath V, Holz H, Dasmeh P, Akhtar A (2021)

RNA nucleation by MSL2 induces selective X chromosome compartmentalization

Nature 589(7840), 137-142.

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Sheikh BN, Guhathakurta S, Tsang TH, Schwabenland M, Renschler G, Herquel B, Bhardwaj V, Holz H, Stehle T, Bondareva O, Aizarani N, Mossad O, Kretz O, Reichardt W, Chatterjee A, Braun LJ, Thevenon J, Sartelet H, Blank T, Grün D, von Elverfeldt D, Huber TB, Vestweber D, Avilov S, Prinz M, Buescher JM and Akhtar A (2020)

Neural metabolic imbalance induced by MOF dysfunction triggers pericyte activation and breakdown of vasculature

Nature Cell Biology 22(7), 828-841.

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Samata M, Alexiadis A, Richard G, Georgiev P, Nübler J, Kulkarni T, Renschler G, Basilicata MF, Zenk FL, Shvedunova M, Semplicio G, Mirny L, Iovino N and Akhtar A (2020)

Intergenerationally maintained Histone H4 lysine 16 acetylation is instructive for future gene activation

Cell 182(1), 127-144.e23.

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Karoutas A, Szymanski W, Rausch T, Guhathakurta S, Rog-Zielinska EA, Peyronnet R, Seyfferth J, Chen HR, de Leeuw R, Herquel B, Kimura H, Mittler G, Kohl P, Medalia O, Korbel JO, Asifa Akhtar (2019)

The NSL complex maintains nuclear architecture stability via Lamin A/C acetylation.

Nature Cell Biology 21, 1248-1260.

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Basilicata MF, Bruel AL, Semplicio G, Keller Valsecchi CI, Aktaş T, Duffourd Y, Rumpf T, Morton J, Bache J, Szymanski WG, Gilissen G, Vanakker C, Õunap K, Mittler G, van der Burgt I, El Chehadeh S, Cho MT, Pfundt R, Tan TY, Kirchhoff M, Menten B, Vergult S, Lindstrom K, Reis A, Johnson DS, Fryer A, McKay V, Study DDD, Fisher RB, Thauvin-Robinet C, Francis D, Roscioli T, Pajusalu S, Radtke K, Ganesh J, Brunner HG, Wilson M, Faivre L, Kalscheuer VM, Thevenon J & Akhtar A (2018)

De novo mutations in MSL3 cause an X-linked syndrome marked by impaired histone H4 lysine 16 acetylation

Nature Genetics 50, 1442–1451.

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Weitere Publikationen