Jahrbuch der MPG

Wir erben zwei Kopien eines jeden Chromosoms, eines von unserer Mutter und eines von unserem Vater. Aber brauchen wir wirklich beide? Bei einigen Genen reicht eine Kopie aus, das heißt, der Organismus kann überleben, wenn eine Kopie inaktiv oder mutiert ist. Bei den sogenannten haploinsuffizienten Genen hingegen kann eine Mutation oder Inaktivierung in nur einer der beiden Kopien bereits eine Krankheit auslösen. Wir haben nun herausgefunden, dass die Zelle über einen besonderen Mechanismus verfügt, der sicherstellt, dass beide Kopien der haploinsuffizienten Gene immer angeschaltet bleiben.

Makrophagen sind Fresszellen und nehmen eine zentrale Rolle in unserer Immunabwehr ein. Sie fangen Krankheitserreger ein und verdauen sie in ihrem Inneren. Bestimmte Bakterien sind jedoch in der Lage, dem als Phago-Lysosom bezeichneten Verdauungssystem der Makrophagen zu widerstehen und so ihrer Bekämpfung durch die Immunzellen zu entgehen. Unsere Forschung zeigt nun, wie verschiedene Organellen, nämlich das Phago-Lysosom zusammen mit Mitochondrien, im Inneren von Makrophagen miteinander kommunizieren, um einen besonders effektiven antibakteriellen Abwehrmechanismus zu aktivieren.

Neutrophile Granulozyten sind Fresszellen der angeborenen Immunantwort und Ersthelfer unseres Immunsystems. Sie patrouillieren durch Blutgefäße und wandern bei Anzeichen einer Entzündung oder Infektion schlagartig ins Gewebe ein, um dort Krankheitserreger zu eliminieren. Im Gewebe angekommen, schließen sie sich zu beeindruckenden Zellschwärmen zusammen und greifen Erreger gemeinsam an. Unsere Forschung zeigt, dass Neutrophile ein molekulares Start-Stopp-System entwickelt haben, um ihre Schwarmaktivität selbst zu kontrollieren und Bakterien in Geweben effektiv zu beseitigen.

Neuronen, auch als Nervenzellen bekannt, senden und empfangen Signale in unserem Gehirn. Sie erfüllen Aufgaben, die kein anderer Zelltyp bewältigen kann. Unsere Forschung hat gezeigt, dass bestimmte RNA Sequenzen notwendig sind, um Neuronen ihre einzigartige Identität zu verschaffen, und um zu gewährleisten, dass sie sich richtig entwickeln und funktionieren. Wir erforschen die genregulierenden Mechanismen, die zur Einzigartigkeit von Neuronen führen, um neurologische Erkrankungen besser zu verstehen und Ansätze für neue Therapien zu schaffen.

Blutstammzellen sind wichtig für die lebenslange Produktion von Blutzellen. Unsere Forschung hat gezeigt, dass bestimmte molekulare Signale, beispielsweise Vitamin A, die Stammzellen in einem schlafähnlichen Ruhezustand halten, um sie vor Verschleiß zu schützen und langfristig ihr Potenzial zur Blutbildung zu bewahren. Als Reaktion auf Stress, wie Blutverlust oder Infektionen, werden ruhende Stammzellen aktiviert, um schnell das Blutsystem zu regenerieren. Wir erforschen die für den Ruhezustand verantwortlichen Mechanismen, um neue Therapien für Erkrankungen des Blutsystems zu entwickeln.

Hämatopoetische Stammzellen (HSZ) sind eine seltene Zellpopulation, die in der Lage ist, alle Blutzellen in unserem Körper zu bilden. Das Verständnis der Mechanismen ihrer Entwicklung, Erhaltung und Aktivierung zeigt uns neue Wege, diese Zellen ex vivo zu verändern und hämatologische Erkrankungen wie Leukämie zu behandeln. Wir nutzen verschiedene Tiermodelle für das Studium ihrer Biologie und konzentrieren uns dabei auf die Rolle von Entzündungssignalen sowie von Transkriptionsfaktoren, die die Entwicklung von HSZ steuern und bei hämatologischen Erkrankungen häufig dereguliert sind.

Die Frage, ob neben der genetischen Information auch epigenetische Veränderungen an die nächste Generation vererbt werden, beschäftigt die Forschung schon lange. Diese Studie zeigt, dass eine epigenetische Modifikation, H3K27me3, durch die mütterliche Keimbahn vererbt wird und die Genexpression während der frühen Embryonalentwicklung beeinflusst.

Wenn Erreger in unseren Körper gelangen, bekämpfen Immunzellen die Eindringlinge und schützen uns vor Krankheiten. Um solch ein Abwehrprogramm zu starten, müssen Immunzellen ihren Energiehaushalt auf diese neuen Anforderungen einstellen. Untersucht wird, wie Kompartimente einer Zelle, sogenannte Organellen, als Schaltzentren von Stoffwechselwegen wirken, um den Energiehaushalt von Immunzellen zu regulieren. Hierbei steht die Frage im Vordergrund, wie Organellen zusammenarbeiten, damit Stoffwechselwege optimal eingestellt sind und effektive Immunantworten ermöglichen.

Jedes Organ in unserem Körper setzt sich aus einer Vielzahl einzelner Zellen zusammen. Der Schlüssel zum Verständnis der Funktion eines Organs ist die Kenntnis der unterschiedlichen Zelltypen, die ihrerseits verschiedene Funktionen ausüben, und ihrer Entwicklungswege, beginnend bei sogenannten Stammzellen. Innovative neue Methoden der Molekularbiologie erlauben nun die gleichzeitige Messung tausender Moleküle in einzelnen Zellen. Damit kann eine Art Fingerabdruck erstellt werden, der es erlaubt Zelltypen verschiedener Funktion zu unterscheiden und ihre Entwicklungswege zu kartieren.

Molekulare Chaperone sind für ihre Rolle bei der Faltung von Proteinen im Cytosol bekannt. Der Forschungsschwerpunkt der Forschergruppe ist es, Chaperone, die am Chromatin agieren, zu untersuchen. Im Jahr 2015 wurden zwei wichtige Aspekte des chaperonings am Chromatin entdeckt. Erstens wurde die mechanistische Grundlage des Pufferns genetischer Variationen in Gen-Promotoren aufgeklärt. Zweitens wurde ein unvoreingenommenes Interaktionsnetzwerk von Hsp90 am Chromatin in menschlichen Zellen enthüllt, das den Weg zum Verständnis der Anti-Krebs-Eigenschaften von Hsp90-Inhibitoren ebnet.

Wenn Krankheitserreger in den Körper eindringen, vermitteln Zellen der angeborenen Immunantwort eine schnelle Abwehrreaktion, um schädliche Mikroorganismen zu eliminieren und unsere Gewebe zu schützen. Im Labor werden neue Erkenntnisse gewonnen, wie verschiedene Immunzellen ihr Verhalten am Ort einer Entzündung aufeinander abstimmen, um eine optimale Immunantwort zu gewährleisten. Mittels spezieller Mikroskopie konnten bereits diejenigen Signale entschlüsselt werden, die Fresszellen zu großen Schwärmen zusammenschließen lassen, um Erreger im infizierten Gewebe gemeinsam zu attackieren.

Mehr als weltweit zwei Milliarden übergewichtige Menschen und die damit assoziierten Krankheiten wie Typ-2-Diabetes, Herzinfarkt und Krebs stellen eine große Herausforderung an unsere Gesundheitssysteme dar. Untersucht werden der Mechanismus und die Ursachen von Fettleibigkeit; zwei Studien werden zusammengefasst dargestellt. Die erste identifiziert das Enzym HO-1 als eine wahrscheinliche Krankheitsursache, die gesunde von kranken Dicken unterscheidet. Die zweite Studie erörtert die Wege, wie eine zuckerreiche Ernährung von Vätern die Anfälligkeit für Übergewicht in den Nachkommen erhöht.

Alle Lebensformen besitzen Immunsysteme, um sich gegen Fremdeinwirkung, besonders gegen Pathogene, zu schützen. Entscheidend dabei ist die Unterscheidung zwischen Selbst und Fremd. Wissenschaftler widmen sich bei ihren Studien zur Evolution und Funktion der Immunsysteme der Wirbeltiere deren gemeinsamen Organisationsprinzipien und artspezifischen Besonderheiten und versuchen, die Immunfunktionen ausgestorbener Tiere zu rekonstruieren. Mit dem daraus entwickelten Verständnis werden die Grundlagen geschaffen, Teile des Immunsystems künstlich herzustellen und für therapeutische Zwecke zu nutzen.

Die Entwicklung des Thymus ist ein komplexer und dynamischer Prozess. Der Thymus steuert die Differenzierung und Reifung von Vorläuferzellen in sogenannte T-Lymphozyten. Fehler in diesem Prozess führen zu einer gestörten Immunabwehr; allerdings sind viele der für angeborene Immunschwäche verantwortlichen genetischen Veränderungen noch nicht bekannt. Die Forschungsarbeiten am Institut dienen deshalb der Aufklärung molekularer und zellulärer Mechanismen der Thymusentwicklung.

Zentromere sind spezialisierte Regionen des Genoms, die für die gleichmäßige Verteilung der Chromosomen auf Tochterzellen notwendig sind. Die Arbeitsgruppe interessiert, wie die Identität und räumliche Organisation der Chromosomen im Zellkern reguliert wird. Am Beispiel der Fruchtfliege Drosophila melanogaster konnte kürzlich gezeigt werden, dass das Zentromer spezifische Histon CENP-A sowohl notwendig als auch ausreichend ist, um Zentromere zu bilden. Zudem wurde nachgewiesen, dass Nukleoplasmin eine entscheidende Rolle bei der Positionierung von Zentromeren im Zellkern spielt.

Der Schwerpunkt des Teams um Asifa Akhtar liegt in der Erforschung der epigenetischen Mechanismen, die der geschlechtsspezifischen X-chromosomalen Genregulierung unterliegen. Als Modell dient die sog. Dosiskompensierung der Taufliege (Drosophila melanogaster) – ein Mechanismus, mit dem die Männchen das fehlende X-Chromosom ausgleichen. 2012 haben die Forscher wichtige Einblicke in die Beschaffenheit des für die Dosiskompensierung verantwortlichen Proteinkomplexes gewonnen und sie konnten nachweisen, auf welche Weise dieser Proteinkomplex im Zellkern die Dosiskompensierung beeinflusst.

Damit das zwei Meter lange DNA-Molekül in dem nur wenige tausendstel Millimeter großen Zellkern untergebracht werden kann, müssen lange Abschnitte sehr eng gepackt werden. Epigenetische Markierungen halten diese als Heterochromatin bezeichneten Abschnitte aufrecht. Die Forschungsgruppe um Thomas Jenuwein am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen, die für die Bildung von Heterochromatin notwendig sind. Das besondere Augenmerk liegt dabei auf der Histonmethylierung.

Toleranz gegenüber dem eigenen Organismus sowie gegen Nahrungsstoffe und harmlose Vertreter der Mikroflora ist ein unentbehrliches Charakteristikum jedes funktionstüchtigen Immunsystems. Bei Säugetieren wird die Immuntoleranz durch mehrere Mechanismen gesichert, unter anderem durch einen spezialisierten Typ von T-Zellen, welche eine hohe, beständige Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3 aufweisen. Diese regulatorischen T-Zellen sind im Darmtrakt besonders wichtig. Die Gruppe um A. Izcue erforscht, welche Faktoren für die Aktivität der regulatorischen T-Zellen im Organismus zuständig sind.

Von B-Lymphozyten sezernierte Antikörper sind in der Lage, alle fremden Antigene im Körper zu binden. Diese Antikörpervielfalt wird durch einen somatischen Rekombinationsvorgang erreicht, bei dem V-, (D-) und J-Gensegmente zufällig miteinander verknüpft werden. Dabei können auch Antikörper generiert werden, die körpereigene Strukturen, Autoantigene, erkennen und so zu Autoimmunerkrankungen führen. Forscher am MPI für Immunbiologie und Epigenetik haben  nun gezeigt, dass die Erkennung von Autoantigenen wichtig für die Selektion und die Anreicherung von B-Zellen während ihrer Entwicklung ist.

Bob1 (auch OBF-1 oder OCA-B genannt) ist ein lymphozytärer Transkriptionsfaktor. Während der Verlust von Bob1 die Reifung und Aktivierung von B-Zellen inhibiert, könnte eine Überexpression von Bob1 an der Entstehung von B-Zell-Lymphomen beteiligt sein. Die Regulation der Bob1-Proteinstabilität scheint ein wichtiger Mechanismus zu sein, über den B-Zellen die Menge an Bob1 regulieren. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik untersuchen, wie B-Zellen die Stabilität von Bob1 regulieren.

Posttranskriptionelle Regulation, vermittelt durch RNA-bindende Proteine und MikroRNAs, ist wichtig für die normale Entwicklung des Embryos. Das liegt daran, dass der Embryo ein sehr dynamisches System ist. Zellen im sich entwickelnden Embryo müssen in der Lage sein, sich innerhalb kürzester Zeit in einen anderen Zelltyp zu verwandeln oder zu anderen Stellen innerhalb des Organismus zu wandern. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik untersuchen die Funktionen von RNA-bindenden Proteinen und  MikroRNAs (miRNAs) im sich entwickelnden Mausembryo.

Entscheidend für das Funktionieren des Immunsystems ist die Aktivierung von T-Zellen, die auf einem komplexen intrazellulären Signal-Netzwerk beruht. Um das Verhalten dieses Netzwerks zu verstehen, muss es im Detail untersucht werden. Erst dann kann man Fehlverhalten dieses Systems bei Krankheiten, wie z. B. bei Tumoren und Infektionen, verstehen und regulatorisch eingreifen. Wissenschaftler am MPI für Immunbiologie führen biochemische und systembiologische Analysen zur Funktion des Signal-Netzwerks in T-Zellen durch. Im Fokus steht dabei das erste Element des Netzwerks, der T-Zell-Rezeptor-Komplex TCR-CD3, der Fremdstoffe erkennt.

Der Thymus ist das Organ, in dem die für die Immunabwehr unentbehrlichen T-Lymphozyten reifen. Es wurden etwa 40 mutante Zebrafischlinien mit aberranter Thymusentwicklung erzeugt. Die bisher identifizierten mutierten Gene zeigen, dass sich der Zebrafisch hervorragend dazu eignet, um bisher unbekannte genetische Faktoren zu identifizieren, die bei der Thymusentwicklung eine Rolle spielen. Live-imaging-Studien mit diesen Mutanten und neuen transgenen Fischlinien erlauben eine direkte Beobachtung und Charakterisierung entscheidender Schritte der Thymusentwicklung.

Das menschliche Genom besitzt etwa 25.000 Gene, welche die Bauanleitung für eine ebenso große Anzahl an Proteinen darstellen. In einem bestimmten Zelltyp werden aber nur maximal 10.000 dieser Gene in signifikanter Weise abgelesen. Um dies zu erklären, ist es unabdingbar, den genregulatorischen Kode zu verstehen, der durch eine besondere Klasse von DNS-bindenden Proteinen, den Transkriptionsfaktoren (TFs), ausgelesen wird. Forscher am MPI für Immunbiologie haben eine schnelle und hochempfindliche Methodik entwickelt, die es ermöglichen könnte, den genregulatorischen Kode des ganzen menschlichen Genoms zu entziffern.

Cadherin-vermittelte Zelladhäsion spielt bei der Musterbildung multizellulärer Organismen eine zentrale Rolle. Dabei übernehmen insbesondere E- und N-Cadherin eine wichtige Funktion, deren Expression sich im Organismus häufig gegenseitig ausschließt. Während bedeutender morphogenetischer Prozesse wird die Expression von E- auf N-Cadherin umgeschaltet. Dies wird bei normaler Entwicklung, aber auch bei Metastasenbildung von Tumoren beobachtet und geht mit veränderten Eigenschaften der Zellen einher. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Immunbiologie untersuchen die molekularen Unterschiede und die Genregulation von E- und N-Cadherin.

Proteine der transformierenden Wachstumsfaktor-beta-Familie (TGF-ß) regulieren eine Vielzahl von zellulären Prozessen. TGF-ß-Moleküle steuern die Differenzierung von Zellen wie auch deren Proliferation, und Mutationen in Komponenten des TGF-ß-Signalübertragungsweges wurden in verschiedenen Tumoren bereits identifiziert. Zusätzlich sind diese Wachstumsfaktoren von zentraler Bedeutung für frühe embryonale Entwicklungsprozesse. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Immunbiologie haben mithilfe von Mikroarray-Analysen neue Gene identifiziert, durch die TGF-ß-Aktivitäten in der frühen Embryonalentwicklung vermittelt werden.

Wie können einfache embryonale Strukturen die Vielfalt und Komplexität des Lebens hervorbringen? Periodische Körperstrukturen sowie charakteristische Körperzeichnungen offenbaren anschaulich die Existenz biologischer Musterbildung. Ein zu deren Erklärung vorgeschlagenes, einfaches mathematisches Modell konnte aber experimentell bisher nicht bestätigt werden. Durch die Verknüpfung von Biologie und Computersimulation wurden nun Belege für die reale Existenz des hypothetischen Mechanismus geliefert.

Protein-kodierende Gene werden von der RNA-Polymerase II abgelesen, dem zentralen Enzym der Genexpression. Der so genannte Mediatorkomplex bildet die Brücke zwischen transkriptionellen Regulatoren und der RNA-Polymerase II. Wissenschaftler am Max-Planck Institut für Immunbiologie konnten kürzlich mithilfe von gendefizienten Mäusen erste Einblicke in die physiologische Funktion des Mediatorkomplexes gewinnen. Sie konnten zeigen, dass der Mediatorkomplex ein entscheidender Koaktivator von GATA-1, dem Schlüsseltranskriptionsfaktor der Erythropoese, ist. Deswegen haben Med1/TRAP220-defiziente Mäuse einen Defekt in der Entwicklung von roten Blutzellen.

Mit dem fortschreitenden Altern der Gesellschaft treten neurodegenerative Krankheiten immer stärker in den Vordergrund und stellen die Gesellschaft vor neue und in diesem Ausmaß bisher nicht bekannte medizinische und soziale Herausforderungen. Vor diesem Hintergrund ist eine der interessantesten und wichtigsten offenen Fragen der Entwicklungs- und der Regenerativen Neurobiologie, wie die Erhaltung und Differenzierung neuronaler Stammzellen im Säugerorganismus kontrolliert und reguliert werden. Der mit neurodegenerativen Krankheiten einhergehende Verlust von Nervenzellen ist bis heute nicht ausgleichbar und somit sind Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson nicht therapierbar. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Immunbiologie identifizieren neuronale Stammzellen im zentralen Nervensystem und bestimmen die molekularen, anatomischen und physiologischen Mechanismen, die deren Erhalt und Entwicklung regulieren. Ihr Ziel ist es, einen Einsatz neuronaler Stammzellen für therapeutische Zwecke zu eruieren.

Die Interaktion von Krankheitserregern, einschließlich Bakterien, mit dem Immunsystem von Säugern ist Gegenstand einer weltweiten intensiven Forschung. Die Arbeitsgruppe um Marina Freudenberg am MPI für Immunbiologie befasst sich mit der Interaktion des bakteriellen Lipopolysaccharids (LPS, Endotoxin) mit dem angeborenen Immunsystem. LPS ist ein Hauptbestandteil der äußeren Zellwand von Gram-negativen Bakterien. Es spielt eine essentielle Rolle bei der bakteriellen Erkennung und ist hauptverantwortlich für die Aktivierung der angeborenen Immunität durch Gram-negative Bakterien. Die positiven und negativen Folgen dieser Aktivierung, das heißt die Bildung einer adäquaten Infektionsabwehr und die Entstehung von krankhaften Symptomen sowie die zugrunde liegenden Mechanismen, werden hauptsächlich im Mausmodell untersucht. Die Versuche sind von großer medizinischer Bedeutung, erhofft man sich doch, dass das gewonnene Wissen zu einer besseren Vorbeugung und Behandlung von Infektions- und Folgeerkrankungen beitragen wird.

Wie vermeidet das Immunsystem eine Selbstzerstörung und die verheerenden Auswirkungen der Autoimmunität, die Paul Ehrlich einst als „horror autotoxicus” beschrieb? Wie konnten die frühen Wirbeltiere überleben, als sie damit begannen, Rezeptoren mit zufälliger Antigenspezifität zu verwenden? Deren extensive Selbst-Reaktivität hätte den eigenen Körper angreifen und zerstören müssen. Es gibt Hinweise dafür, dass die Qualitätskontrollmechanismen, die die Selbstreaktivität im Immunsystem zähmen, von einem alten System stammen, welches die Partnerwahl auf Basis der Bewertung der genetischen Verschiedenheit steuerte.

Die B-Zelldifferenzierung ist ein koordinierter Prozess, der über Signalleitung reguliert wird. Fehlregulationen können zu Immundefizienzen, Autoimmunerkrankungen oder Tumoren führen. Mäuse, denen das signalleitende Adapterprotein SLP-65 fehlt, zeigen einen Block in der B-Zelldifferenzierung und eine erhöhte Prä-B-Zellleukämierate. Prä-B-Zellen sind Vorläuferzellen der B-Lymphozyten, die als wesentlicher Teil der humoralen Immunität Antikörper produzieren und uns vor Infektionen schützen. SLP-65 hat vermutlich auch beim Menschen eine Tumorsuppressorfunktion und verhindert die Entstehung von Prä-B-Zellleukämie.

Die "Bone morphogenetic proteins" (BMPs) gehören zur TGF-ß-Familie sezernierter Wachstumsfaktoren und steuern fundamentale Prozesse in der frühen Embryonalentwicklung von Wirbeltieren wie auch wirbellosen Tierarten. Durch lokalisierte Expression von BMP-Antagonisten wird im frühen Embryo ein BMP-Aktivitätsgradient etabliert, der von elementarer Bedeutung für die Determinierung der dorsoventralen (Rücken-Bauch) Körperachse ist. Die Wissenschaftler um Michael Oelgeschläger haben eine Reihe von Regulatorgenen identifiziert, die im südafrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis durch den BMP-Aktivitätsgradienten in ihrer Expression gesteuert werden. Eines dieser Gene ist an der Regulation von gerichteten Zellbewegungen, aber nicht an der Determinierung von Zellschicksalen beteiligt. Die Identifizierung dieses Gens gibt möglicherweise erste Hinweise auf die molekularen Mechanismen, durch die Zellbewegungen und Differenzierung in der frühen Embryonalentwicklung koordiniert werden.

Im MPI für Immunbiologie arbeiten Wissenschaftler um Michael Schorpp an der Identifizierung der Gene, die für die Thymusentwicklung im Zebrafisch bedeutsam sind. Dazu untersuchen sie durch chemische Mutagenese entstandene Mutanten mit gestörter Thymusentwicklung, isolieren die betroffenen Gene durch Positionsklonierung und klären ihre biologische Funktion im Fisch und in der Maus mithilfe vielfältiger Untersuchungsmethoden auf. Diese Arbeiten sind von hoher medizinischer Relevanz, da der Thymus ein wichtiges Organ für das Immunsystem darstellt. Von ihren Ergebnissen erhoffen sich die Wissenschaftler verbesserte Verfahren zur Diagnose und Therapie angeborener und erworbener Immunschwächesyndrome.