Labor Valentin Flury
Chromatindynamik im Zellzyklus
Das Flury-Labor untersucht, wie epigenetische (Chromatin-)Zustände über den Zellzyklus hinweg reguliert und aufrechterhalten werden. Dabei kommen moderne genomische und proteomische Methoden zum Einsatz, die zeitliche und räumliche Veränderungen präzise erfassen. Wir beobachten diese Chromatinzustände im Laufe der Zeit unter verschiedenen Bedingungen wie DNA-Replikation, Mitose und DNA-Schäden. Ziel ist es, die grundlegenden Prinzipien der Chromatinplastizität und -stabilität während der Homöostase, der Differenzierung und im Krankheitsfall zu verstehen.
Mehrzellige Organismen weisen eine beeindruckende Vielfalt verschiedener Zelltypen auf, obwohl sie alle die gleiche genetische Information enthalten. Diese Unterschiede werden zum Teil durch ihr Epigenom gesteuert, oder spezifischer, durch den Chromatinzustand, der die zelltypspezifischen Genexpressionsprogramme reguliert und aufrechterhält. Das Chromatin erfährt jedoch bei jeder Zellteilung dramatische Veränderungen, insbesondere während der DNA-Replikation, bei der das Chromatin aufgebrochen wird, um die DNA-Synthese zu ermöglichen. Wir wollen verstehen, wie Chromatinzustände während dieses Prozesses propagiert, wiederhergestellt und reguliert werden und inwieweit die Deregulierung der Chromatinzustände zu Veränderungen der Zellidentität sowohl in gesunden als auch in kranken Zellen beiträgt.
Ziele
Wir wollen folgende Ziele erreichen, um mechanistische Erkenntnisse über die Erhaltung und Vermehrung des Epigenoms zu gewinnen: i) Identifizierung von Faktoren, die an der Epigenomvermehrung während der DNA-Replikation beteiligt sind; ii) Entschlüsselung allgemeiner und zelltypspezifischer Prinzipien der Chromatinwiederherstellung und iii) Entschlüsselung der Auswirkungen von Signalstoffen, die diese Prozesse in der Stammzellhomöostase und während der Differenzierung verändern. Schließlich umfasst unser Plan iv) die Entwicklung neuartiger Instrumente zur Verfolgung des Chromatinzustands, um die ortsspezifische Chromatinplastizität im Laufe der Zeit über mehrere Zellteilungen hinweg zu verfolgen.
Ansatz
Wir verwenden sowohl etablierte als auch neuartige „pulse-chase“-Ansätze, um die Chromatinzusammensetzung auf lokaler oder globaler Ebene zu definieren und zu überwachen. Wir setzen Genomik (SCAR/ChOR-seq) und Proteomik (iPOND, APEX) in Kombination mit schnell wirkenden genetischen Veränderungen ein, um die vielschichtige Chronologie der Chromatinplastizität aufzudecken. In unseren Studien nutzen wir Kulturen von Spalthefen (Schizosaccharomyces pombe) und embryonalen Stammzellen der Maus, um sowohl gemeinsame als auch spezifische Prinzipien der Ausbreitung des Chromatinzustands in Eukaryonten zu identifizieren.
Impact
Die Aufrechterhaltung des Chromatinzustands ist entscheidend für die Wahrung der zellulären Identität und wird bei vielen Krankheiten, insbesondere Krebs, häufig fehlreguliert. Die zeitliche Abfolge der Ereignisse, die zu solchen Krankheiten führen, ist jedoch unzureichend bekannt, da geeignete Methoden zur Verfolgung von Veränderungen des Chromatinzustands im Zeitverlauf fehlen. Um die zugrunde liegenden Prinzipien der Krankheitsentstehung zu verstehen, wollen wir daher die räumlich-zeitlichen Veränderungen über Zellteilungen hinweg untersuchen. So können wir die Phasen des Zellzyklus identifizieren, in denen die Epigenomplastizität und die Zellidentität am empfänglichsten für Modulationen sind.