Die leisesten Stammzellen sind die stärksten

Wie Hyaluronsäure Stammzellen vor proliferativem Stress schützt

Blutstammzellen (auch hämatopoetische Stammzellen, HSZ) sind die Grundlage des blutbildenden Systems und entscheidend für eine kontinuierliche Versorgung mit frischen Blutzellen sowie für ein funktionierendes Immunsystem. Interessanterweise befinden sich die meisten hämatopoetische Stammzellen in einem sehr tiefen Ruhezustand. Max-Planck-Forscherinnen und -Forscher aus Freiburg haben einen Signalweg, die sogenannte Hyaluronsäure-GPRC5C-Signalachse, entdeckt, der den Ruhezustand menschlicher HSZ bewahrt.

Blutstammzellen, die in der Wissenschaft auch als hämatopoetische Stammzellen (HSZ) bezeichnet werden, finden sich hauptsächlich im Knochenmark. Dieser einzigartige und seltene Zelltyp ist der Schlüssel für die Blutproduktion während unseres gesamten Lebens. Insbesondere in Stresssituationen, ausgelöst durch Virusinfektionen oder Verletzungen, werden Blutstammzellen dazu veranlasst, sich zu teilen und unser Blutsystem mit neuen Zellen aufzufüllen. Wenn kein sogenannter proliferativer Stress vorliegt, bleiben die meisten Blutstammzellen inaktiv und ruhen, um ihr einzigartiges Potenzial zur Bildung frischer Blut- und Immunzellen zu schützen. Das Labor von Nina Cabezas-Wallscheid am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg hat nun einen Signalweg entdeckt, der diesen Ruhezustand bewahrt und die Funktion menschlicher Blutstammzellen reguliert. Die Studie von Cabezas-Wallscheid, die auch Mitglied des Exzellenzclusters CIBSS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies an der Universität Freiburg ist, sowie ihren Kooperationspartnern ist in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology erschienen.

Eine seltene Population innerhalb menschlicher Blutstammzellen

Nina Cabezas-Wallscheid und ihr Team untersuchen das menschliche hämatopoetische System, um unser Verständnis davon zu vertiefen, wie der menschliche Körper auf Stress reagiert. Im hämatopoetischen System der Maus werden HSZ basierend auf ihrem Ruhegrad unterschieden: Im tiefesten Ruhezustand befinden sich sogenannte dormante HSZ, die im Vergleich zu aktiven HSZ höhere Stammzelleigenschaften besitzen. Beim Menschen wurde diese Unterscheidung bisher jedoch nie beobachtet. „Mit modernsten Technologien wie der Einzelzell-RNA-Sequenzierung konnten wir aber diese seltenen Blutstammzellpopulation mit einer viel höheren Auflösung untersuchen. Es ermöglichte uns, Hunderte von HSZ gleichzeitig zu analysieren. Dabei stellten wir fest, dass selbst innerhalb einer hochaufgereinigten HSZ-Population immer noch ein hohes Maß an Heterogenität besteht. Die Daten zeigen, dass auch schlafende Stammzellen immer noch unterschiedliche Grade von Ruhephasen aufweisen und entsprechend vermuten wir,  dass die Ruhephase eine Eigenschaft ist, die einen Teil dieser Heterogenität erklären kann,“ so Nina Cabezas-Wallscheid.

In einem nächsten Schritt machten sich das Team daran, die Signalwege zu verstehen, die für die HSZ-Ruhephase verantwortlich sind. Auch hier gaben Studien an Mäusen erste Hinweise. So ist bekannt, dass sich bei schlafenden Stammzellen in Mäusen ein Oberflächenrezeptor namens GPRC5C anreichert, dessen mögliche Funktion beim Menschen noch ungeklärt ist. „Tatsächlich haben wir herausgefunden, dass GPRC5C sich auch an menschlichen, schlafenden HSZ anreichert und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Stammzelldormanz und folglich der Stammzellfähigkeit spielt,“ erläutert Yu Wei Zhang, der Erstautorin der Studie.

Hyaluronsäure kann proliferativem Stress vorbeugen

“Zu Beginn unserer Arbeit war GPRC5C ein verwaister Rezeptor. Mit Hilfe biochemischer Versuche wie der In-silico-Analyse und dem Proximity-Ligationstest haben wir festgestellt, dass eine bestimmte Säure ein potenzielles Bindungsmolekül für GPRC5C ist: Hyaluronan”, sagt Julian Mess, Zweitautor der Studie. Hyaluronan, auch Hyaluronsäure genannt, ist ein wesentlicher Bestandteil der Blutbildung im Knochenmark. Das Team konnte zeigen, dass die Hyaluronsäure mit GPRC5C interagiert, um den Ruhezustand zu gewährleisten und die Stammzellfähigkeit während proliferativem Stress aufrechtzuerhalten.

Nachdem das Forschungsteam von Nina Cabezas-Wallscheid in Freiburg die Hyaluronsäure-GPRC5C-Signalachse als Regulator des Ruhezustands von menschlichen Blutstammzellen entdeckte, ist ein nächster Schritt die medizinische Relevanz dieses Mechanismus aufzuklären. „Wir möchten verstehen, ob diese Signalachse im Zusammenhang mit krankhafter Hämatopoese, wie der akuten myeloischen Leukämie, verändert ist“, sagt Nina Cabezas-Wallscheid.

 

NCW/MR