Pluripotenz und übergeordnete Chromatin-Strukturen bei Stammzellen

Labor Grosschedl

Stammzellen sind einzigartig sowohl in ihrer Fähigkeit zur Selbsterneuerung als auch darin sich in unterschiedlichste Zelllinien zu differenzieren. Diese Eigenschaften spiegeln möglicherweise die Anwesenheit einer bivalenten Chromatin-Struktur wider, die sowohl aus aktivierenden als auch aus unterdrückenden Histonmarkierungen bestehen könnte.

Embryonale Stammzellen (ESZ) und adulte Stammzellen sind heterogen in der Expression pluripotenter Gene, was auf die metastabilen Zustände der Selbsterneuerung und der Differenzierungsfähigkeit zurückgeführt wurde.

Wir fanden heraus, dass die Kernproteine Satb1 und Satb2 – entscheidende Faktoren einer übergeordneten Chromatin-Struktur – bei der Regulation des Pluripotenz-Gens Nanog entgegengesetzte Rollen haben. Satb1 unterdrückt Nanog, während das nah verwandte Satb2-Protein Nanog aktiviert.

In Heterokaryon-Fusionsexperimenten zeigten sich sowohl ESZ mit Satb1-Mangel als auch Wildtyp-Zellen, in denen Satb2 überexprimiert wird, effizienter in der Umprogrammierung menschlicher B-Lymphozyten.

Derzeit untersuchen wir, ob die Balance von Satb1- und Satb2-Expression und/oder die Sumoylierung von Satb2 zu einer Heterogenität der ESZ bei der Expression der Pluripotenz-Gene beiträgt. 

Satb2 spielt bei der B-Lymphozyten auch eine Rolle bei der Bestimmung der Chromatinstruktur am Igh-Locus (schwere Immunglobinketten). Wir fanden heraus, dass Satb2 in vivo an AT-reichen Sequenzen gebunden ist, die den intronic IgH enhancer flankieren.